Mourinho avait conduit l’Inter Milan la saison dernière à un triplé historique, (Championnat, coupe d’Italie, et ligue des champions d’Europe).
Le 28 mai 2010, il est annoncé que Florentino Pérez, président du Real Madrid, est parvenu à trouver un accord avec Massimo Moratti, président de l’Inter Milan, pour libérer Mourinho de ses engagements avec le club italien en échange d’une somme de 8 millions d’euros (contre 16 initialement exigés par Moratti).
Ses débuts sont remarquables. Avec 29 points en onze journées, Mourinho enregistre le meilleur départ de l’histoire du championnat d’Espagne depuis l’instauration de la victoire à trois points en Liga (1995-96). Le précédent détenteur de ce record n’était autre que Pep Guardiola avec 28 points.
Cependant, le 29 Novembre 2010 marquera sa plus grande défaite en tant qu’entraîneur, en s’inclinant 5-0 face son ennemi juré le FC Barcelone, et perdant ainsi la première place du classement.